ZXSE Intoxicacion por acetaminofen. manejo y tratamiento (2024)

ZXSE Intoxicacion por acetaminofen. manejo y tratamiento

Notas del editor

1. Crit Care Clin 37 (2021) 543–561El paracetamol es un agente analgésico y antipirético de uso común y, en dosis terapéuticas recomendadas, es seguro en individuos sanos.Debido a la amplia disponibilidad y el costo mínimo, el acetaminofén es el medicamento más común que se toma en caso de autoenvenenamiento deliberado y sobredosis involuntaria en muchos países
2. A finales de 1800, tanto la fenacetina como la acetanilida se utilizaban como analgésicosantipiréticos, pero su aceptación se vio limitada por efectos secundarios significativos,incluida la metahemoglobinemia. El N-acetil-p-aminofenol es un metabolito importante de la fenacetina y la acetanilida y es responsable tanto de la analgesia como de laAntipiresis. El N-acetil-p-aminofenol se sintetizó en 1878 y tiene un bajo índice deriesgo de causar metahemoglobinemia. El N-acetil-p-aminofenol se abrevia como APAP (N-acetil-p-aminofenol) y se denomina paracetamol(N-acetil-paraaminofenol) en los Estados Unidos, Canadá, Japón y varios otros países y como paracetamol (paraacetilaminofenol) en la mayoría de los casos.otras zonas del globo.
3. El paracetamol es un analgésico y antipirético con débiles propiedades antiinflamatorias periféricas y antiagregantes plaquetarias.actúa predominantemente como un inhibidor indirecto central de las enzimas COX-2, con alguna inhibición periférica leve de la COX-2 y inhibición mínima de la COX-1La antipiresis y la analgesia están mediadas predominantemente por esta inhibición indirecta central de la COX-2 y la disminución resultante de la prostaglandina E2El acetaminofén se metaboliza principalmente en dos metabolitos no tóxicos, sulfato (30%) y glucurónido (55%) conjugados.5 Un metabolito tóxico altamente reactivo, la N-acetil-p benzoquinona imina (NAPQI), también está formado por los citocromos P-450 2E1 y 3A4Las pequeñas cantidades de NAPQI producidas después de las dosis terapéuticas se desintoxican mediante reacciones dependientes del glutatión a dos metabolitos no tóxicos, el ácido mercaptúrico y el ácido mercaptúrico Conjugados de cisteínaEl glutatión es esencial en el metabolismo del NAPQI y se une covalentemente en una proporción de 1:1El NAPQI es responsable de la lesión hepatocelular que se produce con la toxicidad del paracetamol. Una vez que se agota el glutatión, el NAPQI ya no se puede desintoxicar y se une covalentemente a las proteínas celulares críticas.7 Se puede afirmar que esto resulta en la pérdida de actividad/función de las proteínas críticas y, finalmente, causa la muerte de las células hepáticas
4. El acetaminofén se metaboliza principalmente en dos metabolitos no tóxicos, sulfato (30%) y glucurónido (55%) conjugados.5 Un metabolito tóxico altamente reactivo, la N-acetil-p benzoquinona imina (NAPQI), también está formado por los citocromos P-450 2E1 y 3A4Las pequeñas cantidades de NAPQI producidas después de las dosis terapéuticas se desintoxican mediante reacciones dependientes del glutatión a dos metabolitos no tóxicos, el ácido mercaptúrico y el ácido mercaptúrico Conjugados de cisteínaEl glutatión es esencial en el metabolismo del NAPQI y se une covalentemente en una proporción de 1:1El NAPQI es responsable de la lesión hepatocelular que se produce con la toxicidad del paracetamol. Una vez que se agota el glutatión, el NAPQI ya no se puede desintoxicar y se une covalentemente a las proteínas celulares críticas.7 Se puede afirmar que esto resulta en la pérdida de actividad/función de las proteínas críticas y, finalmente, causa la muerte de las células hepáticas
5. se absorbe rápidamente del intestino delgado con un tiempo hasta el pico [APAP] de aproximadamente 30 minutos para formulaciones líquidas y 45 minutos para formulaciones en tabletasbiodisponibilidad oral es del 60% al 98% y el volumen de distribución (Vd) es de 1 L/kgSNC 30 minutos IV 45 min oral El acetaminofén tiene una unión total a proteínas del 10 % al 30% Después de la absorción, aproximadamente el 90% de los APAP normalmente se someten a unaconjugación con glucurónido (40%-67%) UGT1A9/1A1/1A6 sulfato (20–46%), principalmente a través de SULT1A1, para formar metabolitos inactivos, quese eliminan en la orina.La fracción restante, aproximadamente el 5% en dosis terapéuticas, es oxidada por el CYP2E1 dando lugar a la formación de N-acetilp-benzoquinoneimina (NAPQI) El glutatión (GSH) se combina rápidamente con NAPQI,236 y los complejos resultantes se convierten en cisteína no tóxica o conjugados mercaptados, que se eliminan en la orina
6. Después de una sobredosis clínicamente significativa, la sulfatación no tóxica metabolismo de APAP se satura.2, Las tasas de metabolismo a través deglucuronidación son muy variables, aumentan proporcionalmente en caso de sobredosis, y no son saturables en humanosALF, caracterizada por acidemia, encefalopatía y coagulopatíaAntes de la introducción de la acetilcisteína, la tasa de mortalidad era de aproximadamente el 5% en los pacientes no tratados con una concentración inicial de paracetamol superior a los 200 mg/L en la línea de nomograma de 4 horas.16 Desde su introducción en la década de 1980, la tasa de mortalidad ha disminuido a aproximadamente el 0,4%.
7. Cuando la formación de NAPQI supera el suministro de compuestos que contienen tiol, se une y arilate covalentemente a las proteínas en toda la célula, induciendo una serie de eventos que resultan en la muerte celular.Tanto la unión covalente como la deficiencia de GSH son necesarias para la hepatotoxicidad; Sin embargo, la arilación selectiva de proteínas celulares específicas es más predictiva de toxicidad que la unión covalente totalLa unión a proteínas de NAPQI conduce a una cascada de eventos que alteran la función mitocondrial y deterioran las defensas celulares contra las especies endógenas reactivas de oxígeno. Esta cascada se mejora con N-acetilcisteína (NAC) incluso después de que se produce la unión covalente.La cascada comienza con la unión de NAPQI a las proteínas mitocondriales, lo que conduce a la activación de las quinasas MAP (p. ej., MLK-3, RIP-1, ASK-1, GSK3B) y a la fosforilación y translocación de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK).Estos efectos conducen a la apertura de los poros de la transición de permeabilidad mitocondrial (MPT), lo que causa permeabilidad de la membrana mitocondrial, disminución de la respiración mitocondrial y disminución de la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP). Además, la apertura de MPT conduce a la liberación de proteínas intermembrana (endonucleasa G, factor inductor de apoptosis) y, en última instancia, conduce a la fragmentación del ADN72 y a la necrosis celular.Los mecanismos adicionales de toxicidad incluyen la liberación de óxido nítrico y la regulación de la expresión de proteínas.La lesión renal después de una sobredosis aguda suele ser necrosis tubular agudaque probablemente sea causada por la producción local de NAPQI por CYP2E1 renalenzimas
8. Díaz Herrera, J. M. ., Castellanos Avendaño, L. P., & Rodríguez Buitrago, J. R. (2022). Intoxicación aguda por acetaminofén en atención primaria.Revista Med,29(2), 79–92
9. lavado gástrico, el carbón activado o la irrigación de todo el intestinoDado el bajo riesgo y la evidencia actual, es razonable ofrecer carbón activado dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión en pacientes despiertos y alerta que hayan ingerido una dosis tóxica de paracetamolEn la década de 1970 se evaluaron varios antídotos que reponen el glutatión y desintoxican el NAPQI, incluyendo metionina, cisteína, cisteamina y dimercaprol.La acetilcisteína es un precursor que se hidroliza intracelularmente a la cisteína, que es el factor limitante de la tasa en la reposición de glutatión31 y, por lo tanto, estimula la síntesis de glutatión.La acetilcisteína también suministra grupos tiol, que pueden unirse directamente con los inhepatocitos de NAPQI y mejorar la conjugación de sulfato no tóxicoEn la actualidad, la historia clínica del paciente, la concentración inicial de acetaminofén y las aminotran saminasas guían la mayoría de las decisiones de tratamiento con acetilcisteína.El factor de riesgo más importante es el grado de retraso más allá de 8 horas para que la acetilcisteína sea Otros factores de riesgo incluyen una alta concentración inicial de acetaminofén, hepatitis C, enfermedad del hígado graso no alcohólico, enfermedad del hígado alcohólico, edad mayor de 40 años y desnutriciónLa duración del tratamiento varía según las directrices, pero está determinada por parámetros clínicos y bioquímicos, como la mejoría clínica, la disminución de las aminotransaminasas, la concentración baja o indetectable de paracetamol y un INR típicamente inferior a 1,3 a 2,0Conceptualmente, es útil pensar en NAC como si cumpliera tres funciones distintas. Durante el metabolismo de APAP a NAPQI, NAC previene la toxicidad al limitar la formación de NAPQI. Más importante aún, aumenta la capacidad de desintoxicación de NAPQI que se forma (Fig. 33-1).En la insuficiencia hepática fulminante, la NAC trata la toxicidad a través de mecanismos inespecíficos que preservan la función multiorgánica (Antídotos en profundidad: A3) La N-acetilcisteína previene la toxicidad, principalmente al servir como precursor del GSH197y como sustituto del GSH,320 combinándose con el NAPQI y convirtiéndose enconjugados de cisteína y mercaptato.53,48 La N-acetilcisteína también suministra cisteína como sustrato para la sulfatación, lo que permite un menor metabolismo por oxidación paraNAPQI.la eficacia de la NAC es casi completo siempre que se inicie dentro de las 8 horas posteriores a una sobredosis agudaEl tratamiento con N-acetilcisteína debe continuarse más allá de lo prescrito"longitud del protocolo" si hay evidencia de lesión hepática ([AST] > 1.000 UI/L, PT/INR superior al doble de lo normal, o hay encefalopatía) o el metabolismo de APAP es incompleto ([APAP] detectable). Es probable que esto no sea un problemaen la gran mayoría de los casos porque la [ALT] de aproximadamente la mitad de todos losLos pacientes tratados con NAC con un [APAP] por encima de la línea de tratamiento permaneceránpor debajo de 100 UI/L, y solo el 4% de los pacientes tratados con NAC desarrollan hepatotoxicidad ([ALT] > 1.000 UI/L)
10. La acetilcisteína también suministra grupos tiol, que pueden unirse directamente con los inhepatocitos de NAPQI y mejorar la conjugación de sulfato no tóxicoEn la actualidad, la historia clínica del paciente, la concentración inicial de acetaminofén y las aminotransaminasas guían la mayoría de las decisiones de tratamiento con acetilcisteína.El factor de riesgo más importante es el grado de retraso más allá de 8 horas para que la acetilcisteína sea Otros factores de riesgo incluyen una alta concentración inicial de acetaminofén, hepatitis C, enfermedad del hígado graso no alcohólico, enfermedad del hígado alcohólico, edad mayor de 40 años y desnutriciónLa duración del tratamiento varía según las directrices, pero está determinada por parámetros clínicos y bioquímicos, como la mejoría clínica, la disminución de las aminotransaminasas, la concentración baja o indetectable de paracetamol y un INR típicamente inferior a 1,3 a 2,0Conceptualmente, es útil pensar en NAC como si cumpliera tres funciones distintas. Durante el metabolismo de APAP a NAPQI, NAC previene la toxicidad al limitar la formación de NAPQI. Más importante aún, aumenta la capacidad de desintoxicación de NAPQI que se forma (Fig. 33-1).En la insuficiencia hepática fulminante, la NAC trata la toxicidad a través de mecanismos inespecíficos que preservan la función multiorgánica (Antídotos en profundidad: A3) La N-acetilcisteína previene la toxicidad, principalmente al servir como precursor del GSH197y como sustituto del GSH,320 combinándose con el NAPQI y convirtiéndose enconjugados de cisteína y mercaptato.53,48 La N-acetilcisteína también suministra cisteína como sustrato para la sulfatación, lo que permite un menor metabolismo por oxidación paraNAPQI.la eficacia de la NAC es casi completo siempre que se inicie dentro de las 8 horas posteriores a una sobredosis agudaEl tratamiento con N-acetilcisteína debe continuarse más allá de lo prescrito"longitud del protocolo" si hay evidencia de lesión hepática ([AST] > 1.000 UI/L, PT/INR superior al doble de lo normal, o hay encefalopatía) o el metabolismo de APAP es incompleto ([APAP] detectable). Es probable que esto no sea un problemaen la gran mayoría de los casos porque la [ALT] de aproximadamente la mitad de todos losLos pacientes tratados con NAC con un [APAP] por encima de la línea de tratamiento permaneceránpor debajo de 100 UI/L, y solo el 4% de los pacientes tratados con NAC desarrollan hepatotoxicidad ([ALT] > 1.000 UI/L)